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科学家发现控制癌细胞扩散“关键分子”



201801312012521155.jpg图片来源:网络

“一种调控基因表达的小分子可以控制癌症扩散”——这是最新发表在《Oncotarget》期刊的一项最新成果。

来自于美国佐治亚医学院、奥古斯塔州立大学佐治亚癌症中心的科学家们在肺癌细胞中发现,microRNA(miR-125a-5p)水平很低,而TIMP-1蛋白表达量却很高。

其中,microRNA能够让包括癌细胞在内的异常细胞死亡,而TIMP-1被证实与癌症患者预后不良有关。当降低TIMP-1蛋白水平后,肿瘤扩散率会降低、癌变细胞死亡率上升。

“双面”TIMP-1

TIMP-1蛋白并不是绝对的坏分子,相反,它在维持健康中发挥着重要作用,包括平衡体内基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)含量、加速伤口愈合。MMPs负责降解细胞周围的基质,有助于维持细胞稳定。

虽然对于伤口愈合至关重要,但是TIMP-1蛋白的特性会助力癌细胞转移。为了促进转移、扩散,癌细胞会分泌基质金属蛋白酶降解周围的机制。在癌症组织中,TIMP-1蛋白水平会显著上升,因为具有独特的作用——既能促进心血管的生成,又能抑制细胞凋亡。

理论上,TIMP-1蛋白会抑制MMP酶活性。但是多年研究却揭示,事实上它的其他功能会加剧肿瘤的侵袭性。所以,TIMP-1蛋白具有“双刃性”。

当上调TIMP-1蛋白表达量,它会促进乳腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌的扩散,导致预后效果差。

microRNA的抑制作用

美国佐治亚医学院肿瘤学家、奥古斯塔州立大学佐治亚癌症中心的分子肿瘤学项目成员Mumtaz V. Rojiani和团队发现,肿瘤细胞内的miR-125a-5p会加速细胞的死亡。

他们在TIMP-1基因上找到与miR-125a-5p结合的位点,并证实,这一互作会抑制TIMP-1的表达。

结果显示,当沉默TIMP-1基因后,miR-125a-5p表达量显著增加。相反,当TIMP-1水平上调,miR-125a-5p则会受到抑制。当降低TIMP-1水平时,癌细胞会保持不变,当TIMP-1水平较高时,癌细胞似乎更容易转移。

研究人员推测,这一益处或许部分归因于miR-125a-5p。所以,他们向癌细胞添加更多人工合成的miR-125a-5p,发现这一策略会加剧非癌细胞的死亡。

以肺癌活检组织为样本,研究团队发现,癌细胞中的TIMP-1表达量远高于周围的健康组织,而且肿瘤细胞几乎没有miR-125a-5p。

201801312006221368.jpgOne small molecule that helps regulate gene expression plays a big role in keeping us safe from the machinations of cancer, scientists report. Pictured are Medical College of Georgia researchers (from left) Dr. Amyn Rojiani, Dr. Mumtaz Rojiani, Mercer University medical student and study coauthor Aliya Nurani and Dr. Sampa Ghoshal-Gupta Credit: Phil Jones, Augusta University Senior Photographer

下一步计划

过去已有超35项研究表明,如果TIMP-1水平很高,则会带来很差的预后。这种糟糕的状况会在抑制TIMP-1后好转。但是血液TIMP-1指标尚未被应用于临床。

下一步,研究团队试图弄清楚是否还有其他microRNA会与TIMP-1互作,以及影响TIMP-1表达的其他因素。虽然上调microRNA水平很难,但是研究人员认为,借助它可以解析癌症侵害正常组织的细节,有助于确定新的治疗目标。

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