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脂肪肝无药可治,唯有运动可以改善,这是为什么呢?



脂肪组织不仅仅是食物短缺时期的简单能量储存库。它有助于新陈代谢的调节,将各种分子释放到血液中,包括调节机体不同部位(包括肝脏、胰腺和肌肉)关键基因表达的microRNAs。

研究表明,衰老和肥胖都会削弱脂肪组织产生这些调节性microRNAs,并有利于糖尿病和血脂异常等疾病的发展。好消息是,根据发表在PNAS上的一项研究,这种退化过程可以通过定期的有氧运动来逆转。

小鼠和人类实验都表明,有氧运动刺激了一种叫做DICER的酶的表达,这种酶对处理这些microRNAs至关重要。结果表明,在有氧运动中,肌肉和脂肪组织之间通过分泌到血液中的信号分子进行通讯。这种信息交换使脂肪细胞的能量消耗更有效,使新陈代谢适应运动,增强肌肉的性能。

该项目的领导人是坎皮纳斯大学生物研究所教授Marcelo Mori,文章一作Bruna Brasil Brandão博士曾在Mori 实验室做博后,现在是哈佛医学院C. Ronald Kahn教授实验室的研究员。

他们的小鼠接受了为期8周的60分钟跑步机训练。随着变得更健康,跑步机的速度和倾斜度都增加了。最后,除了表现的改善,科学家们发现DICER表达的脂肪细胞水平显著提高,同时体重和内脏脂肪也减少。

当他们用基因改造的小鼠在脂肪细胞中不表达DICER时,研究人员发现有氧运动的有益效果要小得多。Mori说。“这些动物没有减重或内脏脂肪,它们的整体健康状况也没有改善。我们还观察到,与野生小鼠相比,这些转基因小鼠的脂肪细胞对能量底物的利用不同,从而使肌肉可利用的葡萄糖更少。”

在人类中,6周的高强度间歇训练(HIIT)足以使脂肪组织中的DICER数量平均增加5倍。在36岁左右的年轻志愿者和63岁左右的老年受试者中都观察到了这种效果。然而,不同个体之间的反应差异很大,一些人的DICER增加了25倍,而另一些人则很少。
详细机制

2012年,《Cell Metabolism》首次描述了DICER和microRNA处理在脂肪组织中的作用,随着体重的增加,DICER在小鼠脂肪组织中的表达下降,这缩短了它们的寿命。研究还表明,限制热量摄入可以逆转肥胖的有害影响。

2016年发表在《Aging》杂志上的另一项研究中,Mori团队表明,限制小鼠的热量摄入可以防止脂肪组织产生与衰老相关的microRNA减少,并防止2型糖尿病的发生。

2017年《Nature》杂志上报道的一项研究中,他们证明脂肪组织产生的microRNAs进入血流并作用于远处组织,调节基因表达。

Mori说:“在这项最新研究中,我们发现,有氧运动和限制卡路里摄入一样,可以逆转DICER表达和microRNA生成的下降,这要归功于一种非常重要的代谢传感器AMPK(一磷酸腺苷活化蛋白激酶)酶的激活。”

他解释说,当细胞消耗ATP(三磷酸腺苷,细胞的能量底物)并产生能量不足时,传感器就会被激活。在小鼠实验中,研究人员发现有氧运动激活了肌肉细胞中的AMPK,并以某种方式诱导脂肪细胞DICER的表达。

他说:“显而易见的结论是,对基因表达的影响发生在能量不足的同一细胞中,事实确实如此,但在这里,传感器也在肌肉中被激活,并控制脂肪组织中发生的反应。”

为了确认组织间的交流,科学家们从一只受过训练的动物身上采集了血清,然后注射到一只久坐不动的动物体内。这种“治疗”增加了DICER在脂肪组织中的表达。在另一个实验中,他们用训练过的小鼠血清培养脂肪细胞,观察到了同样的效果。

Mori说:“这一发现表明,受过训练的人血液中有一种或多种分子,可以直接诱导脂肪组织代谢的改善。如果我们能识别出这些分子,我们就可以研究它们是否也能诱导有氧运动的其他益处,比如心脏保护。此外,我们可能会考虑在某个阶段将这些知识转化为药物。”

为了更详细地了解代谢调节机制,研究人员分析了在受训练的小鼠体内表达的数千个microRNAs,并将它们与久坐小鼠体内发现的microRNAs进行了比较。

Mori说:“我们发现了一种名为miR-203-3p的分子,它的表达随着训练和热量限制而增加。”我们发现这种microRNA负责促进脂肪细胞的代谢调节。当肌肉在长时间的运动中消耗掉所有的糖原时,分子信号就会被传送到脂肪组织,miR-203-3p会微调脂肪细胞的新陈代谢。我们发现,这对提高新陈代谢能力至关重要。”

在运动过程中,使脂肪细胞消耗的能量减少,增加了脂肪细胞的能量。这可能导致低血糖,这是运动员的主要表现限制之一。

在脂肪细胞中不表达DICER的转基因小鼠,脂肪组织和肌肉之间的这种对话就不会发生。这是一个模仿衰老和肥胖的模型。所以当DICER下降时,新陈代谢健康状况不佳,退化过程加速。

原文检索:Dynamic changes in DICER levels in adipose tissue control metabolic adaptations to exercise

(生物通:伍松)



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