今日，专注于发现和开发用于罕见神经肌肉疾病的精准基因药物的生物医药公司 Sarepta Therapeutics 宣布，全美儿童医院（Nationwide Children’s Hospital）的 Jerry Mendell 博士公布了来自 1 /2a 期基因疗法临床试验的积极初步结果。该研究评估了 AAVrh74.MHCK7.micro-Dystrophin 在杜氏肌营养不良症（DMD）患者中的疗效。

DMD 是一种渐进性肌肉萎缩症，该疾病主要影响男性，因为导致疾病的基因存在于 X 染色体上，男性只有一个 X 染色体，因此只有一个 DMD 等位基因，倘若这个基因存在缺陷就有可能患病。据统计，在发达国家大约有 5 万名男性儿童和少年患有该病。DMD 基因编码的是 dystrophin 蛋白，该蛋白主要存在于骨骼肌和心肌细胞中，也在神经细胞中有表达，它是肌肉细胞行使健康功能所必需的。DMD 目前无法治愈，患者平均预期寿命只有 26 岁左右。对于这些患者，延长预期寿命是最迫切的医疗需求。

为了从根本上治疗 DMD，Mendell 博士与 Louise Rodino-Klapac 博士合作，根据经验优化了 AAVrh74.MHCK7。其优势包括：
AAVrh74 载体可以稳健地递送至全身骨骼、膈肌和心肌，而不会混杂穿过血脑屏障，这使其成为治疗神经肌肉疾病的理想候选物。
作为恒河猴衍生的 AAV 载体，AAVrh74 在现有早期临床研究中表现出比其他人类 AAV 载体更低的免疫原性率。
MHCK7 启动子在心脏中有强健的表达能力，这对于患有肺或心脏并发症的 DMD 患者至关重要。在临床前模型中，micro-dystrophin 在心脏中的表达高达骨骼肌中的 120%。
该基因疗法设计用于维持血影蛋白样重复序列 2 和 3，这对维持 dystrophin 蛋白的保护功能非常重要。

此次公布的在前三名患者中的初步数据如下：
通过免疫组织化学测量，所有患者均显示转导的 micro-dystrophin 有稳健表达，且适当地定位于肌肉肌膜。通过 micro-dystrophin 阳性纤维百分比测量的平均基因表达是 76.2%，与正常对照相比，纤维的平均强度是 74.5%。
通过 Western blot 测量，所有治疗后活检均显示出强烈的 micro-dystrophin 水平。与使用 Sarepta 方法的正常组相比，其平均值为 38.2%。而与按照全美儿童量化 Sarepta 方法调整了脂肪和纤维化组织的正常组相比，其平均值为 53.7%。
在患者中测量到每个细胞核有平均 1.6 个载体拷贝，与观察到的高 micro-dystrophin 表达水平一致。
所有患者的血清肌酸激酶（CK）水平均显著降低，在第 60 天 CK 平均降低超过 87%。CK 是与肌肉损伤相关的酶，DMD 患者均会表现出高水平的 CK。事实上，显著升高的 CK 常被用作 DMD 的初步诊断工具，然后再进行确认性基因检测。

在研究中未观察到严重不良事件（SAE）。

▲全美儿童医院的 Jerry Mendell 博士（图片来源：Nationwide Children’s Hospital）

“作为一家遗传医学公司，我们的目标是与世界领先的医生和科学家合作，将科学发现推向临床，最终实现深度改善并延长 DMD 患者及其他罕见、致命疾病患者的生命，”Sarepta 的总裁兼首席执行官 Doug Ingram 博士说：“自从 1986 年发现 dystrophin 蛋白的基因以来，科学家、医生、患者支持者和生物技术生态系统不知疲倦地寻找恢复或取代该蛋白的方法，从伤害和早逝中拯救那些患有 DMD 的男孩。如果这些结果在更多的患者、研究、测量和时间点上得到证实，那么它将代表我们在目标方向的巨大飞跃。”

Mendell 博士补充道：“在我职业生涯的 49 年里，我一直在寻找一种可以显著降低 CK 水平，并产生显著水平的抗肌萎缩蛋白的疗法。虽然这些数据是早期和初步的，但如果这些结果持续存在，并在其他患者中得到证实，那么它们将代表 DMD 治疗领域前所未有的进展。我期待在临床研究中治疗更多的患者，以便为 DMD 患者提供必要的数据，从而显著改变疾病进程。”

“多年来，Parent Project Muscular Dystrophy（PPMD）一直对 DMD 基因疗法的潜力感兴趣。在 2017 年初研发的关键时刻，在令人惊叹的患者群体的帮助和支持下，我们很高兴能够为 Mendell 博士和 Rodino-Klapac 博士的这一重要项目提供资金。能达到这一时刻是令人难以置信的，我们感谢 Sarepta 在推进这一疗法上的投资和合作。尽管这些还处于早期阶段，我们仍然需要充分了解基因疗法的全部潜力，但这些最初的信号令人鼓舞。我们仍然希望这将为 DMD 带来可行的治疗。”PPMD 创始总裁兼首席执行官 Pat Furlong 女士说。

参考资料： [1] Sarepta Therapeutics Announces that at its First R&D Day, Jerry Mendell, M.D. Presented Positive Preliminary Results from the First Three Children Dosed in the Phase 1/2a Gene Therapy Micro-dystrophin Trial to Treat Patients with Duchenne Muscular Dystrop

[2] Sarepta leads off Duchenne MD gene therapy study with a ‘home run’ on efficacy — but can they deliver in 2 years?